45 岁的李女士因 “重型再生障碍性贫血” 行异基因造血干细胞移植术后 40 天，在急性肠道移植物抗宿主病（GVHD）治疗期间，出现严重腹泻、腹痛加剧及高热，CT 提示肠穿孔，微生物学检查显示耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRE）阳性。即便使用美罗培南抗感染，感染仍失控，陷入治疗困境。这一病例并非个例，国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，辉瑞公司研发的新型抗菌药物思福诺（注射用氨曲南阿维巴坦钠）于 2025 年 6 月 24 日正式在华获批，为这类 CRE 感染患者带来了新的治疗希望。本文将全面解析 CRE 的耐药机制、现有治疗局限及氨曲南阿维巴坦的治疗价值与策略。
一、CRE 流行病学特征：中国地区差异与高风险人群分布
中国临床分离的碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）在不同地区、人群及感染类型中，产酶谱存在显著差异，为临床精准治疗带来挑战。2024 年中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示，78.4% 的碳青霉烯类耐药大肠埃希菌（CR-ECO）和 90.0% 的碳青霉烯类耐药阴沟肠杆菌（CR-ECL）产金属 β- 内酰胺酶（MBL），而 85.8% 的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）主要产 KPC 型碳青霉烯酶 [1]。
从年龄维度看，一项覆盖中国 24 个省市 36 家医院的流行病学调查表明，成人分离的 CRE 主要产 KPC（70.3% 产 KPC-2），儿童分离的 CRE 则以产 MBL 为主（49.0% 产 NDM）[1]。特定感染类型和患者群体中，CRE 产酶特征也各具特点：在 CRE 所致呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中，86.7% 的 CR-ECO 产 MBL，65.4% 的 CRKP 产 KPC [1]；血液病患者肠道定植的 CRE 菌株产 MBL 比例为 50.7%，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）受者肠道定植的 CRE 菌株产 MBL 比例为 30.4%[1]，这与开篇李女士的病例背景高度契合，凸显了高危人群感染防控的重要性。
展开剩余90%二、CRE 耐药机制：碳青霉烯酶主导，多机制协同致难治
肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的机制多样，其中产碳青霉烯酶是核心原因，同时常伴随其他机制协同作用，导致感染难以控制。碳青霉烯酶主要分为 Ambler A、B 和 D 三类，五大关键类型包括 KPC（肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶）、IMP（亚胺培南水解 β- 内酰胺酶）、NDM（新德里金属 -β- 内酰胺酶）、VIM（维罗纳整合子编码的金属内酰胺酶）和 OXA（苯唑西林酶）。除产酶外，高产头孢菌素酶（AmpC 酶）或超广谱 β- 内酰胺酶（ESBLs）合并外膜孔蛋白缺失、外排泵高表达，也会加剧耐药程度。
准确检测碳青霉烯类耐药需结合多重方法。实际检测中需考虑当地碳青霉烯酶流行情况、诊断方法性能效率及经济成本，完整的 CRE 测定需抗菌药物敏感性测试、生化试验和分子试验联合进行 [2]。生化试验方法包括聚合酶链式反应（PCR）、改良 Hodge 试验（MHT）、CarbaNP 试验（CNPt）、改良碳青霉烯酶灭活试验（mCIM）及金属 -β- 内酰胺酶试验（克拉维酸协同试验和 EDTA 增强试验）；分子试验应用最广，如 PCR、微阵列和全基因组测序，虽全基因组测序检测全面，但存在耗时长、成本高的不足，不过随着技术发展，其应用将逐步普及 [2]。
临床诊断 CRE 感染需兼顾临床与检验层面。临床层面需关注感染临床表现及危险因素，如长期住院、入住 ICU、侵入性装置长期留置、既往接受碳青霉烯类抗菌药物治疗；检验层面则需结合 WBC、CRP、PCT 等感染指标，以及感染部位标本分离出的 CRE 药敏报告和碳青霉烯酶检测结果，确保诊断精准 [2]。
三、现有 CRE 感染治疗方案：疗效有限，安全性待改善
面对 CRE 感染，现有治疗药物虽在一定场景下应用，但普遍存在疗效不足、副作用明显或适用范围窄的问题，难以满足临床需求。多粘菌素 E 和 B 是常用药物，现有证据证实二者临床疗效相似，但多粘菌素 E 肾脏毒性更大 [3]。一项 meta 分析显示，多粘菌素 E 单药治疗 CRE 感染死亡率高于多粘菌素 E 多药联合方案；另一项针对 MDR/XDR 革兰阴性菌感染的 meta 分析也得出类似结论，仅高剂量多粘菌素多药方案在特定亚组（血流感染、鲍曼不动杆菌感染、亚洲人群）中死亡率更低，且存在多粘菌素 E 耐药 CRE 感染爆发报道，与前期药物暴露、质粒介导 mcr 基因相关，死亡率更高 [3]。
替加环素曾被视为 “最后防线” 之一，但标准剂量治疗血流感染和肺炎时，血药浓度与肺组织浓度可能不足 [3]。虽高剂量方案（负荷剂量 200mg，100mg 一天两次维持）被推荐用于严重 CRE 感染，但其严重恶心和纤维蛋白原水平降低的副作用可能抵消疗效 [3]。氨基糖苷类对 CRE 敏感性差异大，产 NDM 的 CRE 中 16sRNA 甲基转移酶表达常见，致其对所有氨基糖苷类耐药；单药用于除尿路感染外的其他感染死亡率高达 80%，需联合用药，且需严格监测血药浓度以平衡疗效与肾毒性 [3]。
磷霉素虽对 CRE 体外活性强，但危重患者表观分布容积增加 50%，会减少三分之一峰浓度；治疗 48 例 XDR、PDR CRE 所致脓毒症或感染性休克 ICU 患者，临床成功率仅 54.2%，30 天死亡率 37.5%，还存在耐药风险，需联合其他抗菌药物 [3]。头孢他啶 - 阿维巴坦虽对部分 CRE 有效，但对 MBL 无效，且现有临床数据多为回顾性或观察性研究，缺乏对照组，需前瞻性随机对照研究证实疗效，不宜作为危重患者初始治疗首选 [3]。
四、氨曲南阿维巴坦：破解 CRE 耐药困境的创新方案
（一）独特抑酶谱与抗菌机制：覆盖多类酶，协同杀菌
氨曲南阿维巴坦是国内首个且唯一可单药治疗产 MBL 的 CRE 感染的新型 β- 内酰胺酶抑制剂复合制剂，其核心优势在于独特的抑酶谱和抗菌机制 [4]。阿维巴坦作为非 β- 内酰胺结构酶抑制剂，能有效抑制 A 类酶（如 ESBLs、KPC）、C 类酶（如 AmpC）及部分 D 类酶（如 OXA-48）；氨曲南则对 B 类酶（如 NDM、IMP、VIM）具有稳定性，二者协同作用，全面覆盖 A、B、C、D 四类 β- 内酰胺酶 [4,5]。
从抗菌机制看，氨曲南通过与细菌内膜青霉素结合蛋白（PBP）结合，抑制细菌细胞壁肽聚糖合成，导致细菌裂解死亡；阿维巴坦可保护氨曲南免受产 MBL 菌株同时产生的 ESBL、AmpC 等酶的降解，且能结合 PBP2，与结合 PBP3 的氨曲南联用增强抗菌活性 [5]。这种机制使其对产 KPC 突变体菌株（如 KPC-33、KPC-35 等）的肺炎克雷伯菌也表现出良好抗菌活性 [6]，为多重耐药菌株感染治疗提供可能。
（二）卓越抗菌活性：高敏感率，覆盖多重耐药菌株
全球及中国本土监测数据均证实，氨曲南阿维巴坦对各类 CRE 菌株具有卓越抗菌活性。全球多中心流行病学调查显示，其对产 MBL、KPC、OXA-48 型碳青霉烯酶的 CRE 及不产碳青霉烯酶的 CRE 敏感率分别高达 100.0%、99.8%、100.0% 和 97.6%；即便在头孢他啶 / 阿维巴坦耐药、多黏菌素 E 耐药或替加环素不敏感的 CRE 菌株中，敏感率仍保持在 98.9% 以上 [7]。
中国 2024 年 CHINET 监测数据进一步验证了其本土有效性，产 MBL 和 KPC 的肺炎克雷伯菌对其敏感率分别达 100% 和 97%[1]；2021 年中国抗菌药物监测网（CARSS）数据显示，CRE（除 CRKP 外）、CR-ECO 及 CR-ECL 对其敏感率分别为 95.5%、92.5% 和 98.5%，产 KPC、MBL 及不产碳青霉烯酶的 CRE（除 CRKP 外）敏感率分别为 98.5%、96.3% 和 82.1%，产 KPC、MBL、OXA 及不产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌敏感率则达 96.8%、99.3%、100% 和 94.8%[1]。
（三）优异 PK/PD 特性：高达标率，适应不同肾功能患者
氨曲南阿维巴坦具有优异的药代动力学 / 药效学（PK/PD）特性，在不同肾功能患者中均能保持高达标率，为临床疗效奠定基础。治疗复杂性腹腔感染（cIAI）患者时，首次给药间隙及稳态时联合 PK/PD 达标率（PTA）≥96.7%[8]。
针对不同肾功能状态患者的 PTA 数据显示：
• 肾功能亢进 cIAI 患者：首次给药间隔 PTA 93.3%、稳态 90.2%；HAP/VAP 患者：首次给药间隔 96.1%、稳态 95.9%
• 正常肾功能 cIAI 患者：首次给药间隔 97.0%、稳态 96.7%；HAP/VAP 患者：首次给药间隔 98.3%、稳态 98.4%
• 轻度肾功能损害 cIAI 与 HAP/VAP 患者：首次给药间隔及稳态 PTA 均≥99.3%
• 中度肾功能损害 cIAI 患者：首次给药间隔 99.8%、稳态 95.0%；HAP/VAP 患者：首次给药间隔 99.9%、稳态 98.9%
• 重度肾功能损害 cIAI 患者：首次给药间隔 97.9%、稳态 91.2%；HAP/VAP 患者：首次给药间隔 99.2%、稳态 97.5%
• 终末期肾病 cIAI 患者：首次给药间隔 91.4%、稳态 89.1%；HAP/VAP 患者：首次给药间隔 96.3%、稳态 96.6%[8]
这些数据充分体现了其在不同肾功能患者中的适用性。
（四）显著临床疗效：高治愈率，降低死亡风险
多项 Ⅲ 期研究证实，氨曲南阿维巴坦在 CRE 感染治疗中具有显著临床疗效，能提高治愈率并降低死亡风险。REVISITⅢ 期研究显示，其联合甲硝唑（±MTZ）治疗所有患者总体临床治愈率为 68.4%，高于美罗培南联合粘菌素（±COL）组的 65.7%；其中 cIAI 患者治愈率 76.4%，高于对照组 74.0%，HAP/VAP 患者治愈率 45.9%，高于对照组 41.7%[9]。
针对 APACHE II 评分≥8 的严重患者，氨曲南阿维巴坦 ± 甲硝唑总体临床治愈率 63.1%，显著高于美罗培南 ± 黏菌素的 53.8%，cIAI 亚组治愈率 77.9%，远高于对照组 66.7%[10]。在降低死亡率方面，REVISITⅢ 期研究中，氨曲南阿维巴坦 ±MTZ 组 28 天全因死亡率较美罗培南 ±COL 组降低 42.9%，所有患者中氨曲南阿维巴坦组死亡率 4%，对照组 7%；cIAI 亚组氨曲南阿维巴坦组死亡率 2%，低于对照组 3%；HAP/VAP 亚组氨曲南阿维巴坦组死亡率 11%，显著低于对照组 19%[9]。
ASSEMBLEⅢ 期研究则针对产 MBL 菌株感染，氨曲南阿维巴坦组临床治愈率 41.7%，而最佳可用疗法（BAT）组为 0.0%，28 天全因死亡率氨曲南阿维巴坦组 8.3%，BAT 组 33.3%，死亡风险降低 75%[11]，充分证实了其对产 MBL CRE 感染的治疗价值。
（五）良好安全性：耐受性佳，不良反应可控
氨曲南阿维巴坦在展现优异疗效的同时，也具有良好的安全性和耐受性。REVISITⅢ 期研究中，其 ±MTZ 组与美罗培南 ±COL 组不良事件总发生率均为 64%，严重不良事件发生率分别为 19% 和 18%，重度不良事件发生率分别为 15% 和 12%[9]，安全性相当且无新安全问题。
针对 APACHE II 评分≥8 的重症患者，氨曲南阿维巴坦 ± 甲硝唑治疗相关不良反应发生率 11.0%，较美罗培南联合硫酸黏菌素组 23.1% 降低 52.4%；总体不良事件发生率 68.4%，与对照组 73.1% 相当，且导致治疗中断的不良事件发生率更低（5.8% vs 7.7%）[10]。常见不良反应为贫血、腹泻和低钾血症，偶见肝酶升高但多为暂时性，停药后可恢复，且未报告治疗相关严重不良事件 [10]，为临床安全用药提供保障。
五、指南共识推荐：权威认可，明确首选地位
国内外多项权威指南与专家共识一致推荐氨曲南阿维巴坦作为产 MBL CRE 感染的首选治疗方案，为临床用药提供明确依据。国内方面，《血液肿瘤患者 CRE 感染的诊治与防控中国专家共识（2025 年版）》明确指出，产 MBL 的 CRE 感染者可首选氨曲南 - 阿维巴坦 [4]；《细菌药物敏感试验执行标准和典型报告解读（第三版）（2025 版）》也将其列为产 MBL 的肠杆菌目细菌感染（如大肠埃希菌、克雷伯菌属感染）首选治疗方案之一 [4]。
《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020 版）》推荐其用于治疗产 IMP 型 MBL 的 CRE 感染 [12]；《中国 CRE 感染诊治与防控专家共识（2021 版）》建议对产 MBL 的 CRE 感染使用氨曲南 - 阿维巴坦等酶抑制剂复方制剂 [13]。国际层面，《希腊多重耐药革兰氏阴性菌感染治疗指南（2024 年版）》将氨曲南 - 阿维巴坦列为产 MBL、MBL+KPC 或 MBL+OXA-48 的 CRE 感染首选治疗方案之一 [14]。
这些权威推荐，尤其是针对血液肿瘤、中性粒细胞缺乏伴发热等高危患者群体的建议，进一步确立了氨曲南阿维巴坦在 CRE 感染治疗中的核心地位，也为临床医生面对类似李女士这样的复杂病例时，提供了明确的用药方向。
六、总结与行动建议
CRE 感染，尤其是产 MBL 的 CRE 感染，因其高死亡率、复杂耐药机制及现有治疗方案局限，已成为临床抗感染领域的重大挑战。氨曲南阿维巴坦作为国内首个且唯一可单药治疗产 MBL CRE 感染的新型复方制剂，凭借独特的抑酶谱、卓越的抗菌活性、优异的 PK/PD 特性、显著的临床疗效及良好的安全性，为这类难治性感染患者带来了新希望，且已获国内外权威指南共识推荐为首选方案。
对于临床医生，在面对 CRE 感染高危人群（如血液肿瘤患者、造血干细胞移植受者、长期住院或使用碳青霉烯类药物者）出现感染症状，尤其是碳青霉烯类治疗无效时，应及时进行 CRE 检测及碳青霉烯酶分型；若确诊为产 MBL 的 CRE 感染，或存在高度疑似时，应尽早考虑使用氨曲南阿维巴坦治疗，以改善患者预后。随着 2025 年 6 月 24 日氨曲南阿维巴坦在华正式获批，其临床应用将进一步推动我国 CRE 感染治疗水平的提升，为破解多重耐药感染困境提供关键助力。
参考文献
[1] 2024 年全年中国细菌耐药监测网报告
[2] 注射用氨曲南阿维巴坦钠说明书（2025 年 06 月 24 日）
[3]β‐内酰胺类抗生素 /β‐内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识 (2020 年版)
[4] 血液肿瘤患者碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染的诊治与防控中国专家共识（2025 年版）. 中华血液学杂志.2025,46 (6):390-402
[5]Chauzy A, Gaelzer Silva Torres B, Buyck J, et al. Semimechanistic Pharmacodynamic Modeling of Aztreonam-Avibactam Combination to Understand Its Antimicrobial Activity Against Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacteria. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol.2019;8(11):815-824. doi:10.1002/psp4.12452
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[8]Xie R, Rogers H, Chow JW, Soto E, Raber SR. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling to optimize aztreonam-avibactam dose regimens for adult patients. Antimicrob Agents Chemother.2025;69(8):e0195024. doi:10.1128/aac.01950-24
[9]Carmeli Y, Cisneros JM, Paul M, et al. Aztreonam-avibactam versus meropenem for the treatment of serious infections caused by Gram-negative bacteria (REVISIT): a descriptive, multinational, open-label, phase 3, randomised trial. Lancet Infect Dis.2025;25(2):218-230. doi:10.1016/S1473-3099(24)00499-7
[10]Yuan J, et al. Presented at: IDWeek 16-19 October 2024 Los Angeles, CA
[11]Daikos, George L et al. Aztreonam-avibactam for the treatment of serious infections caused by metallo-β-lactamase-producing Gram-negative pathogens: a Phase 3 randomized trial (ASSEMBLE). JAC-antimicrobial resistance vol.7,4 dlaf131.28 Jul.2025
[12] 中华医学会血液学分会，中国医师协会血液科医师分会。中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020 年版）. 中华血液学杂志，2020，41 (12):969-978
[13] 中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识编写组，中国医药教育协会感染疾病专业委员会，中华医学会细菌感染与耐药防控专业委员会。中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志，2021，101 (36):2850-2860. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20210219-00438
[14]Hellenic Society for Infectious Diseases: 22 July 2024
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